POVZETEK

Migrena in epilepsija sta kronični nevrološki bolezni, za kateri je značilna paroksizmalna motnja funkcije nevronov, prekrivanje kliničnih simptomov in pogosto tudi prisotnost obeh pri isti osebi. Njuna sočasna zbolevnost je lahko slučajna, pri nekaterih epileptičnih sindromih pa več kot naključje. Pojavnost ene od bolezni povečuje možnost še za drugo pri isti osebi.
Klinične raziskave so pokazale, da so posamezna protiepileptična zdravila učinkovita za preventivo kronične migrene. Ta podatek podpira hipotezo, da imata obe bolezni vsaj delno skupen patofiziološki mehanizem.
Prispevek opisuje podobnosti in razlike med migreno in epilepsijo.

Ključne besede: epilepsija, migrena, sočasna zbolevnost

SUMMARY

Migraine and epilepsy are chronic neurologic disorders characterized by paroxysmal disturbance of neurologic function, with a partial clinical and therapeutical overlap and frequently occurring together. Association between migraine and epilepsy can be coincidental. However, there are some epileptic syndromes that are associated more frequently with migraine that can be explained by chance alone. The presence of one disorder increases the likelihood that the other is also present.
Clinical studies have shown that some antiepileptic drugs are effective at preventing chronic migraine attacks. A rationale for their use in migraine prophylaxis is the hypothesis that migraine and epilepsy share several common pathogenetic mechanisms.
In this review similarities and contrasts between migraine and epilepsy are presented.

Key words: comorbidity, epilepsy, migraine

UVOD

Migrena in epilepsija sta pogostni kronični nevrološki motnji z epizodično disfunkcijo (napadi). Napad lahko spremljajo senzorični in motorični znaki, sprememba zavesti, bolečina, kot tudi avtonomni, prebavni ali psihični znaki. Migreno in epilepsijo povezuje mehanizem hiperekcitabilnost nevronov, kliničnih znakov napada, sočasne zbolevnosti in zdravljenja (1).
Zakaj sočasna zbolevnost za migreno in epilepsijo pogosto ostane prezrta? Prvič, ker se zdi epilepsija na prvi pogled bolj ogrožajoča nevrološka bolezen kot migrena, in drugič, ker lahko znake migrene pri osebi z epilepsijo spregledamo, misleč, da gre za enostaven epileptični napad.
Pri značilni klinični sliki običajno ni težko ločiti migrenskega napada od epileptičnega. Diagnoza manj značilnih oblik migrene pa je težavnejša, predvsem zaradi migreni podobnih ne/epileptičnih sindromov. Takrat si lahko pomagamo z elektroencefalografskim (EEG) izvidom in video spremljanjem.
Zaradi večje pogostnosti (prevalence) migrene v primerjavi z epilepsijo, je migrena pri ljudeh z epilepsijo pogostnejše stanje kot obratno, torej je epilepsija pri ljudeh z migreno redko stanje.
Združljivost migrene in epilepsije je lahko tudi simptomatična. Na primer, migrena lahko povzroči ishemično možgansko kap, ta pa pozneje privede v epilepsijo.

EPIDEMIOLOGIJA

Diagnozo epilepsije postavimo na podlagi vsaj dveh nesproženih (z zunanjimi dejavniki) napadov v razmiku več kot 24 ur, medtem ko je pri migreni brez avre za to diagnozo potrebnih vsaj pet napadov. Migrena je pogostna nevrološka motnja s prevalenco skoraj 18 % pri ženskah in 6 % pri moških (2). S prevalenco 0,5 do 1 % je epilepsija manj pogosta in enako zastopana med spoloma (3).

Perimenstrualno obdobje je pri obeh boleznih pomemben sprožilni dejavnik. Tako imajo ženske z epilepsijo v tem obdobju pogosto epileptične napade, hkrati pa prva menarha in hormonski ciklus povečata možnost za nastanek migrenskega napada.

Na povezavo med migreno in epilepsijo opozarja več raziskav. Andermannova sta pri osebah z migreno sočasno našla epilepsijo v 1 do 17 %, z mediano vrednostjo 5,9 % (4). Incidenca novoodkritih epileptičnih napadov je pri bolnikih z migreno z avro večja kot pri bolnikih z migreno brez avre. Največjo sočasno pojavnost epilepsije pri migreni so ugotovili pri otrocih, ki imajo migreno z avro, in sicer kar v 30 % (5, 6).

Tudi Marks in Ehrenberg sta ugotovila sočasnost obeh bolezni, vendar obratno: pri 395 bolnikih z epilepsijo sta odkrila vzporedno migreno v 20 % (7). Podobno je Velioglu pri 412 odraslih z epilepsijo ugotovil sočasno prisotnost migrene v 14 % (8).

PATOFIZIOLOGIJA

Migrenski in epileptični napadi imajo več skupnih patofizioloških mehanizmov. Oboji so lahko simptomi nekega drugega osnovnega bolezenskega dogajanja (na primer tumorja, poškodbe, infekcij, metaboličnih in žilnih sprememb ali zdravil) ali posledica primarne možganske disfunkcije (kot pri idiopatični epilepsiji ali migreni in drugih vrstah primarnih glavobolov).

Patofiziologija modelov obeh bolezni, torej migrene in epilepsije, temelji na neravnotežju med ekscitacijo in inhibicijo nevronov. Pri migreni gre za povezavo hiperekscitacije z razširjajočo se depresijo možganske skorje, ki aktivira trigeminovaskularni sistem in sproži kaskado številnih vnetnih molekul in nevrotransmitorjev, kar povzroča bolečino med njenim napadom (9). Pri epilepsiji pa gre bolj za hipersinhrono aktivnost nevronov. Vendar obe bolezni lahko poveže prav neokortikalna prevzdražnost nevronov (10), ki temelji na akcijskih potencialih in sinaptičnem prenosu. Pri tem imajo pomembno vlogo natrijevi in kalijevi ioni, ki ustvarjajo akcijske potenciale, pa tudi kalcijevi ioni, ki v sinapsi omogočajo sprostitev nevrotransmitorjev (11).

SKUPNI GENSKI IN MOLEKULARNI VIDIKI

Migrena in epilepsija sta pri nekaterih oblikah lahko gensko povezani. Tovrstne genske spremembe so najbolj proučili pri družinski (familiarni) hemiplegični migreni (FHM) (12). To je redka oblika avtosomne dominantne oblike migrene, za katero je značilna enostranska šibkost ali celo ohromelost, ki nastopi v času avre. Diagnoza je klinična. Značilnosti tega glavobola morajo ustrezati kriterijem za migreno, prisotna mora biti hemipareza v času avre (ki lahko traja tudi dlje časa) in vsaj še en družinski član mora imeti enake težave. Mutacije genov pri družinski hemiplegični migreni so različne, najbolj raziskane pa so naslednje (13):

• 1.Mutacija gena CACNA1A je na kromosomu 19 in vpliva na kalcijeve kanalčke, s čimer posredno sproža preveliko vzdražnost nevronov.
• 2.Mutacija gena ATP1A2 je na kromosomu 1, kjer je kodni zapis za alfa-podenoto natrij/kalij adenozintrifosfataze (ATP-aze) membranskega proteina, ki je odgovoren za elektrokemični gradient natrija in kalija na plazemski membrani. Mutacije tega gena so značilne za žariščne epilepsije in benigne infantilne konvulzije (14).
• 3.Mutacija gena SCN1A je na kromosomu 2 za gen, ki kodira podenoto alfa1 natrijevih kanalčkov. Ta gen je prizadet tudi pri mioklonični epilepsiji v otroštvu.

Genske mutacije na teh treh genih so prisotne tako pri migreni kot epilepsiji ter povzročajo spremembe v koncentraciji ionov in membranskih potencialov. Tako spremenijo nevronsko ionsko homeostazo (natrija, kalija, kalcija), kar vodi v preveč vzdraženo stanje (15).

KLINIČNI VIDIKI

Migrena in epilepsija sta kronični nevrološki bolezni z epizodičnimi, ponavljajočimi se napadi, ki se pogosto začnejo s prodromi ali avro ali z obema dogodkoma.
Migrenski glavobol (ni nujno, da zadosti kriterij migrene) lahko pri epilepsiji nastopi pred (preiktalno), med (iktalno), ali po (postiktalno) samem epileptičnem napadu. Preiktalne in iktalne glavobole pogosto spregledamo, saj jih epileptični napad 'prekrije'.
Nekatere značilnosti in razlike med migreno in epilepsijo prikazuje tabela 1 (16).

Migrenski napad se običajno razvije postopno in traja dlje, epileptični pa je hitrejši in krajši.
Kadar ni tonično-kloničnih krčev je večkrat težko razlikovati med migreno z avro in enostavnim žariščnim epileptičnim napadom.
Težavno je tudi ločevanje med migreno bazilarnega tipa, ki se pogosto kaže z motnjami zavesti, in epileptičnim napadom z izgubo zavesti. V obeh primerih so bolniki po napadu zmedeni ali mračni bodisi zaradi podaljšane avre pri migreni ali postiktalnega stanja med epileptičnim napadom.
Prisotnost avre, hudi enostranski glavoboli, foto- in fonofobija, slabšanje glavobola med telesno dejavnostjo so pogostejši pri osebah, ki imajo tudi epilepsijo (17). Ta podatek podpira hipotezo o skupnem mehanizmu migrene in epilepsije.
Nekateri klinični znaki se pri obeh stanjih prekrivajo, kar podpira njuno sočasno zbolevnost. Tudi prekrivanje znakov lahko oteži diagnostiko, vendar je praviloma diagnozo mogoče postaviti že na podlagi skrbne anamneze. Značilnosti pred in med napadi ter po njih prikazuje tabela 2 (16).

Nekaj različnosti med migreno in epilepsijo obstaja tudi v prevalenci in epidemiologiji. Prevalenca migrene je manjša v otroštvu in pozni starosti. Migrena je veliko pogostejša pri ženskah. Pri epilepsiji je obratno; najbolj prizadene otroke in starostnike, razlike med spoloma ni.
Epileptični napad je običajno kratek. Vsebuje motorične, senzorične, vidne in emocionalne simptome. Pri migreni so napadi glavobola daljši, v glavnem jih spremljajo bolečine in nekaj spremljajočih simptomov. Trajanje avre je pri epilepsiji krajše in bolj celostno. Podrobnosti prikazuje tabela 3 (16).

EPILEPTIČNI SINDROMI, POVEZANI Z MIGRENO

Migrena in epilepsija sta povezani tudi s pojavom epileptičnega napada v času migrenske avre ali še uro po njej. To stanje imenujemo migralepilepsija. Odstotek njene pojavnosti niha med njuno sočasno zbolevnostjo pri obeh med 1,7 do 16 % (18). Večja verjetnost njene prisotnosti je pri bolnikih, ki imajo migreno z avro in katamenialno (menstrualno) epilepsijo. Nastanek migralepilepsije razlagajo na naslednji način. Pri migreni je avra verjetno znak razširjajoče se depresije možganske skorje, kjer ekscitaciji sledi zaviranje nevronov. Aktivacija nevronov, ki jo spodbudi depresija možganske skorje zniža prag vzdražnosti, to pa poveča verjetnost za epileptični napad (19).

Benigna žariščna epilepsija v otroštvu z okcipitalnimi paroksizmi

Poznamo dve skupini okcipitalnih elektrokliničnih sindromov s podobnimi kliničnimi znaki. Napadi se začnejo z vidnimi simptomi, ki jim sledi žariščni epileptični napad in nato postiktalna migrena. Elektroencefalogram to zapiše z okcipitalnimi trni.

• 1.Prva skupina je pogostejša. Sindrom ima zgodnji začetek in je poimenovan po avtorju Panayiotopoulosu. Otroci imajo običajno podaljšane, nočne napade, ki jih spremljajo avtonomnimi znaki, kot so: bledica, slabost, potenje, bruhanje in nato tonično-klonični napadi. Pri Panayiotopoulosovem sindromu so glavoboli in migreni podobni simptomi manj pogosti (20).
• 2.Druga skupina s poznejšim začetkom je manj pogosta in se prav tako imenuje po avtorju. To je Gastautov sindrom, za katerega so značilni žariščni epileptični napadi z vidno simptomatiko, ki jim pri polovici bolnikov sledi postiktalna migrena (pulzirajoči glavobol s slabostjo, bruhanjem in fotofobijo) (21).

Benigna rolandična epilepsija

Drugo ime je tudi benigna epilepsija v otroštvu s centrotemporalnimi trni. Napadi so enostranski s somatosenzoričnimi ali motoričnimi znaki. Na elektroencefalogramu so centrotemporalno vidni trni. Včasih se napadu pridruži migrena (22).

ZDRAVLJENJE

Prepoznava epilepsije pri migreni je pomembna tudi z vidika zdravljenja. Odsvetovana je uporaba tricikličnih antidepresivov, selektivnih zaviralcev privzema serotonina (Selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI) in nevroleptikov, ker nižajo prag vzdražnosti za epileptične napade.

Ločimo akutno zdravljenje za prekinitev napada in preventivno zdravljenje za vsakodnevno preprečitev napadov.
Pri akutnem zdravljenju se moramo zavedati določenih omejitev pri uporabi zdravil, ki so praviloma učinkovita le za eno od obeh bolezni. Le redka so na voljo za zdravljenje obeh napadov obeh bolezni hkrati, na primer migrenskega in epileptičnega statusa z intravenskim pripravkom valproata (23). Večino zdravil uporabljamo le za eno teh bolezni. Na primer, benzodiazepine, ki so uspešni za prekinitev epileptičnega napada, redko uporabljajo pri migreni. Triptani, ki so učinkovito sredstvo za prekinitev migrenskega glavobola, pa nimajo protiepileptičnega učinka (24).

Drugače je pri preventivnem zdravljenju. Osebe z epilepsijo večinoma redno prejemajo protiepileptično zaščito. V raziskavah so dognali, da je profilaksa kronične migrene (torej pri bolnikih, ki imajo več kot štiri migrenske napade mesečno in jih socialno onesposabljajo) precej manjša in malo uporabljana. Tako je Lipton s sodelavci (25) ugotovil, da je 40 % bolnikov z migreno izpolnjevalo kriterije za kronično migreno, vendar jih je le 13 % prejemalo profilaktično terapijo proti migreni.
S placebom nadzorovane dvojno slepe klinične raziskave so pri preventivi kronične migrene pokazale klinično učinkovitost nekaterih protiepileptičnih zdravil. Dokazali so učinkovitost valproata, topiramata in gabapentina (26), vendar velja poudariti, da so dnevni odmerki teh zdravil za preprečevanje migrenskih napadov običajno manjši, na primer 500 mg valproata, 50 do 100 mg topiramata, 200 do 300 mg gabapentina.

Kadar bi radi preprečevali napade obeh bolezni z istim zdravilom, se moramo zavedati, da majhen odmerek zdravila, ki uspešno preprečuje migrenske napade, verjetno ne bo učinkovito preprečeval epileptičnih napadov.

SKLEP

Migrena in epilepsija spadata med najpogostnejše vzroke za obisk pri nevrologu in sta tudi stalni 'gostji' ambulant družinskih zdravnikov. Imata več skupnih značilnosti, vključno s specifično klinično sliko in prekrivanjem patofizioloških mehanizmov, ter zdravljenje. Ob tem ju ločijo tudi pomembne razlike. Njuna sočasna zbolevnost pomeni, da prisotnost ene bolezni poveča možnost za prisotnost druge. Pri bolnikih z epilepsijo je verjetnost za sočasno prisotnost migrene zaradi njene pogostnosti skoraj 25-odstotna. Obratno pa je pri bolnikih z migreno možnost za sočasno prisotnost epilepsije zaradi njene redkosti le 1- do 2-odstotna. Verjetnost njune sočasnosti je torej pri obeh boleznih nekoliko večja kot v splošni populaciji. Med drugim je epilepsija tudi stigmatizirajoča bolezen, ki lahko ogroža življenje, kar pa migrena ni.

SPOROČILO ZA DOMOV

Migreni je sočasno lahko pridruženih kar nekaj bolezni, med njimi najpogosteje: depresija, anksiozna motnja, možganska kap, epilepsija in esencialni tremor.
Upoštevati je treba tudi njihove možne povezave (sočasno zbolevnost), pri čemer pa ne smemo spregledati razlik.
Če govorimo o povezanosti migrene z epilepsijo, velja priporočilo, naj vsak bolnik opravi iktalno elektroencefalno (EEG) preiskavo med migrenskim napadom glavobola. S tem izvidom bi lahko jasno opredelili sicer redke primere 'iktalnih epileptičnih glavobolov', proti katerim so učinkovita protiepileptična zdravila, in ne 'antimigreniki'.

LITERATURA

• 1.De Simone R, Ranier A in sod. Migraine and epilepsy: clinical and pathophysiological relations. Neurol Sci, 2007; (28): 150-55.
• 2.Stewart WF, Lipton RB, Celentano DD, Reed ML. Prevalence of migraine headache in the United States: relation to age, income, race, and other sociodemografic factors. JAMA, 1992; 267: 64-69.
• 3.Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Prevalence of epilepsy in Rochester, Minnesota: 1940-1980. Epilepsia,1991; 32: 429-445.
• 4.Andermann E, Andermann FA. Migraine – epilepsy relationship: epidemiological and genetic aspects. V: Andermann FA, Lugaresi E, ur. Migraine and epilepsy. Boston: Butterworthes, 1987; 281-91.
• 5.Piccinelli P, Borgetti R, Nicoli F in sod. Relationship between migraine and epilepsy in pediatric age. Headache, 2006; 46: 413-21.
• 6.Ludvigsson P, Hesdorffer D, Olafson E. Migraine with aura in a risk factor for unprovoked seizures in children. Ann Neurol, 2006; 59: 210-13.
• 7.Marks DA, Ehrenberg BL. Migraine related seizures in adults with epilepsy, with EEG correlation. Neurology, 1993; 43: 2476-83.
• 8.Velioglu SK, Ozmenoglu M. Migraine – related seizures in an epileptic population. Cephalalgia, 1999; 19: 801.
• 9.Aurora SK, Cao Y, Bowyer SM. The occipital cortex is hyperexcitable in migraine : experimental evidence. Headache, 1999; 39: 469-76.
• 10.Rogawski M. Common pathophysiologic mechanisms of migraine and epilepsy. Arch Neurol, 2008; 65: 709-14.
• 11.Roll P, Szepetowski P. Epilepsy and ionic channels. Epileptic Disord, 2002; 4: 165-72.
• 12.Barrett CF, van den Maagdenberg AM, Frauts RR, Ferrari MD. Familial hemiplegic migraine. Adv Genet, 2008; 63: 57-83.
• 13.De Fusco M, Marcani R, Silvestri L in sod. Haploinsuffiency of ATP1A2 encoding the Na/K pump alpha 2 subunit associated with familial hemiplegic migraine type 2. Nat Genet, 2003; 33: 192-196.
• 14.Lebas A, Guyant-Marechal L, Hannequin D, Riant T. Severe attacks of familiar hemiplegic migraine, childhood epilepsy and ATP1A2 mutation. Cephalgia, 2008; 28: 774-7.
• 15.Dichgans M, Freilinger T, Eckstein G in sod. Mutation in the neuronal voltage-gated sodium channel SCN1A in familial hemiplegic migraine. Lancet, 2005; 366: 371-7.
• 16.Haut S in sod. Comorbidity in migraine. V: Schoenen J in sod, ur. Comorbidity of Migraine and epilepsy. Wiley-Blackwell, Oxford, UK; 2011: 59-80.
• 17.Leniger T, von der Driesch S, Isbruck K in sod. Clinical characteristics of patiens with comorbidity of migraine and epilepsy. Headache, 2003; 43: 672-677.
• 18.Velioglu SK, Ozmenoglu M. Migraine-related seizures in an epileptic population. Cephalalgia, 1999; 19: 801.
• 19.Hosking G. Special forms: variants of migraine in childhood. V: Hockaday JM , ur. Migraine in Childhood. Boston: Butterworths,1988; 35-53.
• 20.Panayiotopoulos CP, Michael M, Sanders S. Benign childhood focal epilepsies: essesment of established and newly recognised syndromes. Brain, 2008; 131: 2264-86.
• 21.Carraballo R, Koutroumanidis M, Panayiotopoulos CP, Fejerman N. Idiopatic childhood occipital epilepsy of Gastout: a review and differentiation from migraine and others epilepsies. J Child Neurol, 2009; 24: 1536-1542.
• 22.Wirrell EC, Hamiuka LD. Do children with benign rolandic epilepsy have a higher prevalence of migraine than those with other partial epilepsies or nonepilepsy controls? Epilepsia, 2006; 47: 1674-81.
• 23.Norton J. Use of intravenous valproate sodium in status migraine. Headache, 2000; 40: 755-7.
• 24.Bigal ME, Lipton RB. The medical management of migraine. Am J Ther, 2004; 11: 130-140.
• 25.Lipton RB, Bigal ME, Diamond M in sod. Migraine prevalence, disease burden and the need for preventive therapy. Neurology, 2007; 68: 343-9.
• 26.Rapoport AM, Bigal ME. Migraine preventive therapy: current and emerginging treatment options. Neurol SCI , 2005; 26(suppl2): 111-120.