POVZETEK

Fabryeva bolezen je redka, dedna metabolična bolezen. Eden prvih znakov so hude pekoče in zbadajoče bolečine v udih zaradi polinevropatije tankih vlaken in nespecifični glavoboli. Od pojava prvih znakov do postavitve pravilne diagnoze lahko mine več kot 10 let. Ker bolezen lahko zdravimo, je pomembno, da čim prej postavimo pravilno diagnozo in preprečimo nadaljnje okvare.

Ključne besede: Fabryeva bolezen, glavobol, nevropatična bolečina, polinevropatija

SUMMARY

Fabry disease is a rare, hereditary, metabolic disorder. It is characterised with severe burning and lacerating pain in limbs and unspecific headaches. Neuropathic pain is associated with small nerves polyneuropathy. It may pass more than 10 years from early sings to correct diagnosis. Disease may be treated therefore it is vital to recognise it as soon as possible to prevent further damage.

Key words: Fabry disease, headache, neuropathic pain, polyneuropathy

UVOD

Fabryeva bolezen je redka, dedna, presnovna bolezen, vezana na kromosom X (1). V splošni populaciji pričakujemo 1 bolnika na 117.000 prebivalcev (1).

PRIKAZ PRIMERA

27-letni desnični bolnik je od 6. ure zjutraj delal z delovnim strojem, zaprt v kabini. Štiri ure pozneje je dobil močan glavobol, ki se je širil od čela proti zatilju. Glavobol je ocenil z jakostjo 8/10. Hrup ali svetloba ga nista motila. Zavesti ni izgubil. Bruhal ni. Epileptičnega napada ni imel. Besede je težje izgovarjal. Desni okončini sta mu začeli dreveneti in ni imel več prave moči.
Pri 35 letih je maminega brata zadela ishemična možganska kap. Mati ima migrene. V otroštvu je imel večkrat bolečine v nogah. Ugriza klopa se ne spomni. Alkohola ali drog ni užival. Ne kadi.
V nevrološkem statusu ob sprejemu je imel blago motorično disfazijo, z blago desnostransko hemiparezo in motnjami občutenja za dotik in bolečino ter vibracije po desni strani, in to centralnega tipa.
Izvidi krvne slike, elektrolitov, jetrnih testov, maščob, koagulacijskih testov, D-dimerja, krvnega sladkorja, toksikoloških preiskav, revmatoloških preiskav, sedimentacije in C-reaktivnega proteina so bili v mejah normale. Vrednosti retentov so bile povečane. Izvidi osnovnih likvorskih preiskav so bili v mejah normale. Testi na Borrelio burgdorferi in nevrotropne viruse so bili negativni, prav tako testi ščitničnih protiteles.
Na računalniškotomografskih (CT) slikah možganov in računalniškotomografskih angiogramih (CTA) možganskega in vratnega ožilja ni bilo videti sprememb. Na magnetnotomografskih (MR) slikah možganov so bile vidne okvare bele možganovine.
Bolnikovo stanje se je že naslednji dan popolnoma izboljšalo. Pred končanjem bolnišničnega zdravljenja je še opravil Holterjev monitoring, gensko testiranje faktorja V Leiden in test za Fabryjevo bolezen. Slednji je bil pozitiven. Bolnik ni imel encima alfa-galaktozidaze.

RAZPRAVLJANJE

Bolniki s Fabryevo boleznijo imajo pomanjkanje encima alfa-galaktozidaze (1). Zaradi motene presnove se glikofosfolipidi kopičijo v celicah in tkivih. To privede do zmanjšane prekrvitve, spodbudi vnetje in fibrozo, vse skupaj pa povzroči končno okvaro organov (1).
Bolezen se lahko začne že v otroštvu z nespecifičnimi bolečinami v udih in povišano telesno temperaturo (1). Bolniki običajno obiščejo več zdravnikov od pojava prvih znakov do postavitve pravilne diagnoze, kar lahko traja od 13 do 16 let (2). V tem času se pri tipičnih bolnikih razvijejo okvare: ledvic (nefropatija), srca (kardiomiopatija), kože (angiokertom) in možganov (1–3). Najpogostnejše nevrološke okvare so boleča polinevropatija, možganska kap (MK), prehodni ishemični napad (tranzitorna ishemična ataka – TIA) in glavobol. Predstavljeni bolnik je imel glavobol, prehodni ishemični napad in okvare bele možganovine.

Glavobol

Glavobol lahko prizadene že otroke in mladostnike (4). Pogostnost vseh glavobolov je odvisna od spola in države (5). Na primer, v Veliki Britaniji so ugotovili glavobole pri 15 % moških bolnikov s Fabryevo boleznijo (6). V podobni raziskavi so pri moških ugotovili 20-% in pri ženskah 24-% pojavnost (5).
Večina raziskav je bila narejena na majhnem vzorcu, kar še dodatno oteži opredelitev glavobolov. Nekateri bolniki imajo pogostne glavobole v toplem ali vročem vremenu in med telesnim naporom. Najverjetnejši vzroki za tovrstni glavobol so okvara znojnic, zmanjšano potenje in slabša termoregulacija (7). Glavoboli se lahko pojavijo vsak teden, neodvisno od drugih nevroloških motenj; so kronični, nespecifični ali povezani z aseptičnim meningitisom (8, 9). Mnogokrat spremljajo prehodni ishemični napad ali možgansko kap (6) tako kot v predstavljenem primeru.
Migreno z avro ima okoli 1 % bolnikov (6). Med bolniki z migreno z avro in okvarami bele možganovine, vidnimi na magnetnoresonančnih slikah možganov, so našli 1,4 % bolnikov s Fabryevo boleznijo (10). Čeprav je incidenca velika, je treba tudi ta rezultat vzeti z zadržkom zaradi majhnega vzorca. Presejalno laboratorijsko testiranje bolnikov z migreno ni potrebno.

Nevropatična bolečina

Druga pomembna okvara je nevropatična bolečina, ki prizadene od 50 do 77 % bolnikov (6, 11). Pri večini bolnikov se pojavi v prvem desetletju življenja (6).
Nevropatična bolečina je lahko prvi znak Fabryeve bolezni. Je kronična, nenehno prisotna ali pa se pojavlja v valovih (12). Bolniki imajo zmanjšan občutek za temperaturo ter pogoste simetrične pekoče in zbadajoče bolečine v prstih in okončinah (3). V nasprotju z glavobolom postane nevropatična bolečina hujša v mrzlem okolju (12). Povzroča jo polinevropatija tankih mieliniziranih Adelta in nemieliniziranih C vlaken (13). Bolnike spremlja tudi večje tveganje za nastanek utesnitvenih nevropatij. Luciano s sodelavci je pri več kot četrtini bolnikov ugotovil sindrom zapestnega prehoda (14).
Diferencialna diagnoza boleče polinevropatije je obsežna. Podobno klinično sliko na primer najdemo pri bolnikih z bolečo diabetično polinevropatijo, kar dodatno oteži prepoznavanje bolezni. Bolečino pri Fabryevi bolezni pa najpogosteje pripišejo neznanemu revmatološkemu obolenju (2). Pred kratkim je Arning s sodelavci predstavil presejalni test FabryScan za obravnavo bolnikov z bolečino, pri katerih sumimo na Fabryevo bolezen (15). Test sestavljata diagnostični vprašalnik z 10 vprašanji in klinični pregled občutka za dotik, bolečino in temperaturo na okončinah. Bolniki z manj točkami imajo večjo verjetnost za Fabryevo bolezen. Presejalni test FabryScan lahko izvedemo v približno 10 minutah. Pri predlagani presečni vrednosti sta senzitivnost 88 % in specifičnost 87 %. Največjo napovedno vrednost imajo vprašanja, ki se nanašajo na bolečino med telesnim naporom in povišano telesno temperaturo.

Obravnava bolnika

Bolnikom, pri katerih sumimo na Fabryevo bolezen, moramo odvzeti anamnezo, preveriti družinsko drevo, opraviti internistični klinični pregled in pregled vitalnih znakov (3). Pri oceni bolečine si lahko pomagamo z vprašalniki. Slovenske smernice predlagajo vprašalnik Breef Pain Inventory (3), ki pa še ni preveden v slovenščino niti jezikovno validiran (16). Za oceno celokupne prizadetosti in za spremljanje bolezni priporočajo Mainzov indeks prizadetosti (17).
Izmed nevroloških preiskav moramo vsakemu bolniku narediti nevrološki status. Glede na diagnostične možnosti lahko opravimo testiranje avtonomnega živčevja in magnetnoresonančno preslikavo možganov. Elektromiografijo opravimo vsem, ki imajo jasne klinične znake polinevropatije. Natančen potek obravnave in vse potrebne preiskave so predstavljene v slovenskih priporočilih za obravnavo bolnikov s Fabryevo boleznijo (3).

Zdravljenje

Bolnike zdravimo simptomatično in z encimsko nadomestno terapijo. Zdravilo prve izbire za simptomatično zdravljenje nevropatične bolečine je karbamazepin (18). Uspešno sta se izkazala še pregabalin in gabapentin, medtem ko amitriptilin ni priporočljiv (19).
Za vzročno zdravljenje imamo na voljo dve zdravili agalzidazo alfa in beta (3). Pri bolnikih, zdravljenih z encimsko nadomestno terapijo, je prognoza obetavna. Zdravljenje pozitivno vpliva na vse prizadete organe. Tako so bolniki po 54 mesecih zdravljenja poročali o zmanjšani frekvenci in jakosti glavobolov (20). Podoben pozitiven učinek so ugotovili pri bolnikih z bolečo polinevropatijo, ki so jih zdravili od 18 do 23 mesecev (13). V tem času se jim je izboljšalo prevajanje po A delta, A beta in C živčnih vlaknih ter delovanje intradermalnih receptorjev za vibracijo.

SKLEP IN SPOROČILO ZA DOMOV

Fabryeva bolezen je redka. Od prvih znakov do začetka zdravljenja mine približno 10 let. Bolniki obiščejo številne zdravnike, preden jim postavijo pravilno diagnozo in uvedejo encimsko nadomestno zdravljenje.
Če v ambulanti srečamo mladega bolnika z znaki polinevropatije, nepojasnjenimi bolečinami in glavoboli, ki se ojačijo v vročem okolju ali med telesnim naporom, pomislimo na Fabryevo bolezen. Redke bolezni niso več redke, če jih aktivno iščemo.

LITERATURA

• 1.Zarate YA, Hopkin RJ. Fabry's disease. The Lancet, 372: 1427-35.
• 2.Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C in sod. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. European J Clin Investigation, 2004; 34: 236-42.
• 3.Vujkovac B, Šabovič M, Verovnik F, Benko D, Cokan A, Špegel M in sod. Priporočila za odkrivanje in zdravljenje Fabryjeve bolezni v Sloveniji. Zdrav Vestn 2006; 75 (12): 769-75.
• 4.Ries M, Ramaswami U, Parini R, Lindblad B, Whybra C, Willers I in sod. The early clinical phenotype of Fabry disease: a study on 35 European children and adolescents. European J pediatrics, 2003; 162: 767-72.
• 5.Mitsias P, Levine SR. Cerebrovascular complications of Fabry's disease. Annals of Neurology, 1996; 40: 8-17.
• 6.MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genetics, 2001; 38: 750-60.
• 7.Mehta A. New developments in the management of Anderson-Fabry disease. QJM, 2002; 95: 647-53.
• 8.Lidove O, Chauveheid MP, Caillaud C, Froissart R, Benoist L, Alamowitch S in sod. Aseptic meningitis and ischaemic stroke in Fabry disease. International J Clin Practice. 2009; 63: 1663-7.
• 9.Uyama E, Ueno N, Uchino M, Narahara T, Owada M, Taketomi T in sod. Headache Associated With Aseptic Meningeal Reaction as Clinical Onset of Fabry's Disease. Headache: J Head and Face Pain, 1995; 35: 498-501.
• 10.Albano B, Dinia L, Del Sette M, Gandolfo C, Sivori G, Finocchi C. Fabry disease in patients with migraine with aura. Neurological Sciences, 2010; 31: 167-9.
• 11.Hoffmann B, Beck M, Sunder-Plassmann G, Borsini W, Ricci R, Mehta A. Nature and prevalence of pain in Fabry disease and its response to enzyme replacement therapy-a retrospective analysis from the Fabry Outcome Survey. Clin J of pain. 2007; 23: 535-42.
• 12.Schiffmann R. Neuropathy and Fabry disease: pathogenesis and enzyme replacement therapy. Acta neurologica Belgica; 2006; 106: 61.
• 13.Hilz MJ, Brys M, Marthol H, Stemper B, Dutsch M. Enzyme replacement therapy improves function of C-, Adelta-, and Abeta-nerve fibers in Fabry neuropathy. Neurology, 2004; 62: 1066-72.
• 14.Luciano CA, Russell JW, Banerjee TK, Quirk JM, Scott LJ, Dambrosia JM in sod. Physiological characterization of neuropathy in Fabry's disease. Muscle & nerve, 2002; 26: 622-9.
• 15.Arning K, Naleschinski D, Maag R, Biegstraaten M, Kropp P, Lorenzen J in sod. Fabry Scan: a screening tool for early detection of Fabry disease. J neurology, 2012; 259: 2393-400.
• 16.The Brief Pain Inventory (BPI). http://www.mdanderson.org/education-and-research/departments-programs-and-labs/departments-and-divisions/symptom-research/symptom-assessment-tools/brief-pain-inventory.html.
• 17.Whybra C, Kampmann C, Krummenauer F, Ries M, Mengel E, Miebach E in sod. The Mainz Severity Score Index: a new instrument for quantifying the Anderson-Fabry disease phenotype, and the response of patients to enzyme replacement therapy. Clinical genetics, 2004; 65: 299-307.
• 18.Burlina AP, Sims KB, Politei JM, Bennett GJ, Baron R, Sommer C in sod. Early diagnosis of peripheral nervous system involvement in Fabry disease and treatment of neuropathic pain: the report of an expert panel. BMC neurology, 2011; 11: 61.
• 19.Biegstraaten M, Linthorst G, Schaik I, Hollak CM. Fabry Disease: A Rare Cause of Neuropathic Pain. Curr Pain Headache Rep, 2013; 17: 1-6.
• 20.Bazan-Socha S, Miszalski-Jamka T, Petkow-Dimitrow P, Musial J. Clinical stability of Fabry disease in 54 months' enzyme replacement therapy--follow-up of the first Polish study. Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej, 2007; 117: 260-5.