POVZETEK

Sladkorna bolezen (SB) je kronična presnovna bolezen, za katero sta značilna pomanjkljivo sproščanje insulina ali njegovo bolezensko spremenjeno učinkovanje na tarčne organe. Povzroča številne zaplete, kot so retinopatija, nefropatija in nevropatija. Diabetična nevropatija (DN) je skupno poimenovanje za različne klinične oblike primarnih nevropatij, ki so povezane s sladkorno boleznijo in jim ni mogoče določiti drugega vzroka. Povečuje zbolevnost in umrljivost bolnikov s sladkorno boleznijo. Incidenca diabetične nevropatije narašča s trajanjem osnovne bolezni in stopnjo hiperglikemije. Patofiziološki mehanizmi okvar so številni in celostni (toksični, žilni, vnetni itd.). Klinične različice diabetičnih nevropatij delimo na: generalizirane (distalna simetrična senzorimotorična polinevropatija – DSSMPN, akutno senzorična polinevropatija, avtonomna nevropatija) in žariščne/multifokalne nevropatije (radikulopleksopatije, utesnitvene nevropatije, mononevropatije in mononevropatije multipleks). Distalna simetrična senzorimotorična polinevropatija je daleč najpogostnejša oblika diabetične nevropatije. Gre za počasi napredujočo sprva senzorično polinevropatijo z značilnim vzorcem simetrične distalne prizadetosti (kot vzorec nogavic-rokavic). Za bolnike z diabetično nevropatijo priporočamo strog nadzor hiperglikemije in zdravljenje drugih dejavnikov tveganja (na primer za razvoj žilnih bolezni). Za bolnike s sladkorno boleznijo in nevropatično bolečino pa dodatno svetujemo transkutano električno nevrostimulacijo (TENS) in telesno aerobno vadbo ter zdravila za zdravljenje nevropatične bolečine (amitriptilin, duloksetin, gabapentin/pregabalin in nato opiate). Kombinacija manjših odmerkov dveh zdravil prve izbire je primerljiva z analgetičnim učinkom (vendar z manj neželenimi učinki) in delovanjem enega zdravila v večjem dnevnem odmerku. Do 40 % bolnikov z bolečo diabetično nevropatijo ima depresijo, tesnobo in motnje spanja, kar moramo upoštevati pri načrtovanju zdravljenja. Foot-Tool je novi vprašalnik za lažje prepoznavanje bolnikov z bolečo diabetično nevropatijo (DPN) na področju družinske medicine. Raziskave kljub pomembnemu vplivu boleče diabetične polinevropatije na kakovost življenja bolnikov dokazujejo, da mnogih med njimi pogosto ne zdravimo ustrezno.

Ključne besede: diabetična nevropatija, nevropatična bolečina, nevrostimulacija

SUMMARY

Diabetes mellitus (DM) is a group of metabolic diseases with hyperglycemia due to insufficient insulin production or insulin resistance, or both. DM causes numerous complications like diabetic retinopathy, nephropathy or neuropathy (DN). DN is by definition a group of primary neuropathies related to DM and for which no other cause could be determined. The prevalence of DN can approach 50 % in subject with longer-duration DM. DN correlates with higher morbidity and mortality of patients with DM. Pathophysiological mechanisms of DN are several and not completely understood (toxic, vascular, inflammatory). DN can be further separated according to symptoms, pattern of neurological involvement and clinical course into generalized (distal symmetric sensory-motor polyneuropathy (DNP), autonomic neuropathy, acute sensory polyneuropathy) and focal/multifocal varieties (mononeuropathies, mononeuritis multiplex, compression neuropathies and radiculoplexus neuropathies). DNP is by far the most prevalent clinical variety of DN. DNP is a slowly progressing predominantly sensory polyneuropathy with specific distal symmetric involvement; the glove and stocking pattern. Treatment of DN remains challenging. Intensification of glycemic control and control of other traditional cardiovascular risk factors are the cornerstones for the prevention or delay of DN. The management of DN relies on its early recognition and needs to be individually based on co-morbidities (depression, anxiety, sleep disorders) and tolerability to medications. For patients with painful DN non-pharmacological methods (TENS and aerobic exercises) or pharmacological symptomatic therapy (amytriptilin, duloxetin, gabapentin/pregabalin followed by opiates) could be offered alone or in combinations. Latest studies prove that combination of two first-choice drugs for painful DN could be preferable by patients due to less side-effects at the same level of analgesia. »Foot-Tool«, a novel questioner for detecting patients with painful DN for primary care teams, appears promising. Even though painful DN is obviously associated with poor quality of life of patients with DM it appears to remain unrecognized and under treated.

Key words: diabetic neuropathy, neuropathic pain, neurostimulation

UVOD

Sladkorna bolezen (diabetes mellitus) pomeni kronično presnovno bolezen oziroma širše skupino presnovnih bolezni različnih vzrokov. Njeni glavni značilnosti sta pomanjkljivo sproščanje insulina ali njegovo bolezensko spremenjeno učinkovanje na tarčne organe (ali oboje), kar povzroča kronično povečane vrednosti sladkorja v krvi (hiperglikemijo) ter moteno presnovo ogljikovih hidratov, maščob in beljakovin. Za sladkorno bolezen so značilni številni zapleti, kot so kronične okvare, moteno delovanje in odpoved različnih organov ali organskih sistemov, na primer mrežnice, ledvic, živčevja.
Sladkorna bolezen je danes najpogostnejša povzročiteljica okvar živčevja v razvitem svetu (1). Ocene njihove incidence pri bolnikih s sladkorno boleznijo se gibljejo med 5 in 100 %, v splošnem pa narašča s trajanjem bolezni in stopnjo hiperglikemije (2). Pri približno 7 % bolnikov lahko dokažemo okvare živčevja že ob odkritju sladkorne bolezni in skoraj pri polovici čez 25 let po začetku bolezni (3, 4).

Diabetična nevropatija je skupen izraz za različne klinične ali subklinične oblike primarnih nevropatij, ki so povezane s sladkorno boleznijo in jim ne moremo določiti drugega vzroka (4). Simptomi, vzorci porazdelitve okvar živčevja, klinični potek, patofiziološki mehanizmi in patološke najdbe različnih podvrst diabetične nevropatije so značilno heterogeni. Thomas (5) in Boulton (4) sta klinične različice diabetične nevropatije razdelila v generalizirane (distalna simetrična senzorimotorična polinevropatija, akutna senzorična polinevropatija, avtonomna nevropatija) in žariščne/multifokalne nevropatije (lumbosakralna, torakalna ali cervikalna radikulopleksopatija, utesnitvene nevropatije, mononevropatije in mononevropatije multipleks) (slika 1). Razdelitev ne upošteva nadaljnjih delitev distalne motorične in senzorične polinevropatije na tipične in atipične ali bolezenskih sprememb osrednjega živčevja, ki bi jih lahko pripisali sladkorni bolezni (6). Enake klinične vzorce nevropatij ugotovimo tudi pri bolnikih brez sladkorne bolezni. Poleg tega bolniki s sladkorno boleznijo pogosteje, kot je pričakovano, razvijejo kronično vnetno demielinizacijsko poliradikulopatijo.
Diabetična nevropatija pomembno vpliva na povečano zbolevnost, oviranost, zmanjšano sodelovalnost v zdravljenju, kakovost življenja in povečano umrljivost bolnikov s sladkorno boleznijo (7).

Najpogostnejša diabetična nevropatija je distalna simetrična senzorična in motorična polinevropatija (približno 85 % vseh diabetičnih nevropatij) (1). Gre za aksonsko polinevropatijo s pretežno prizadetostjo tankih vlaken (5).

Kaj natančno povzroči okvare živčevja pri bolniku s sladkorno boleznijo, še ni povsem pojasnjeno. Dejavniki tveganja za pojav diabetične nevropatije so stopnja hiperglikemije in trajanje bolezni pa tudi za razvoj srčnožilnih bolezni, kot so previsok indeks telesne mase, arterijska hipertenzija, trigliceridemija, kajenje ali obstoječa srčnožilna bolezen (3, 8). Vloga hiperglikemije kot patofiziološkega mehanizma za okvare živčevja v sklopu sladkorne bolezni se zdi dobro utemeljena. Vemo, na primer, da se znaki nevropatije, kot je na primer podaljšanje prevodnih hitrosti, pri laboratorijskih živalih pojavijo že v prvem mesecu hiperglikemije, začetek zdravljenja z insulinom ali hipoglikemičnimi zdravili pa lahko te znake ublaži in odloži (9). Vendar zgolj trajanje sladkorne bolezni in hiperglikemija ne moreta pojasniti vseh kliničnih ali laboratorijskih opažanj. Rochesterska raziskava je potrdila klinična opažanja, da se pri nekaterih sicer redkih bolnikih nevropatija pojavi pred odkrito hiperglikemijo (3), mnogi od teh bolnikov imajo tudi moteno toleranco za glukozo (10). Novejša spoznanja nakazujejo, da imajo pri bolnikih s sladkorno boleznijo v patogenezi okvar živčevja poleg poliolne poti in oksidativnega stresa, pomembno vlogo tudi mikrovaskularne ishemične spremembe, glikolizirajoči končni presnovki, vnetna mikrovaskulopatija, pomanjkanje rastnih faktorjev, vključno z insulinom in reaktivnim proteinom C, disfunkcija ionskih kanalčkov membran živčnih celic ter motena presnova esencialnih aminokislin (11).

V nadaljevanju se bomo osredotočili predvsem na distalno simetrično senzorično in motorično polinevropatijo.

DIABETIČNA DISTALNA SIMETRIČNA SENZORIČNA IN MOTORIČNA POLINEVROPATIJA

Distalna simetrična senzorična in motorična polinevropatija (DSSMPN) je sprva prevladujoče senzorična polinevropatija z jasnim vzorcem simetrične distalne prizadetosti (vzorec nogavic-rokavic) (slika 2).

Prvi simptomi so odrevenelost, mravljinčenje, elektriziranje, ki se pojavijo in ves čas prevladujejo v stopalih in se sčasoma širijo proksimalno (nad gležnje, v roke, sprednji del trupa, ki so pozitivni senzorični simptomi). Distalna simetrična senzorična in motorična polinevropatija je praviloma počasi napredujoča bolezen, njeni. simptomi pa so pogosto izrazitejši proti večeru in ponoči. Lahko je tudi boleča.

Kronično nevropatično bolečino navaja 16 do 26 % bolnikov s sladkorno boleznijo (9). Bolečina je najpogosteje pekoča, zbadajoča, srbeča in mravljinčava. Nevropatično bolečino neposredno povzroča okvara ali bolezen živčevja. Galer s sod. je pri bolnikih z distalno simetrično senzorično in motorično polinevropatijo zbral klinične značilnosti bolečine (12), ki so jo sami ocenili s 5,75 po analogni Likertovi lestvici z razponom od 0 do 10. Stalne vsakodnevne bolečine jih je imelo 53 %, nadaljnjih 30 % pa intermitentne bolečine podnevi; pri 52 % je bila bolečina ponoči hujša. Pri večini sta bolečino okrepila utrujenost in stres. Bolniki z distalno simetrično senzorično in motorično polinevropatijo so spremno bolečino opisovali kot vročo in žgočo (64 %), kot električne sunke (54 %) in v enakem odstotku kot ostro ter 50 % kot ščemečo, preostali pa še kot občutljivo, srbečo, topo, krčevito, zbadajočo. Kar 72 % bolnikov je potožilo, da se je bolečina sčasoma postopno krepila.

Distalna simetrična senzorična in motorična polinevropatija lahko poteka tudi tiho, vendar odsotnost simptomov nikakor ne pomeni, da bolnik s sladkorno boleznijo nima diabetične nevropatije. Tihi potek pogosto sčasoma povzroči neboleče poškodbe ali trofične spremembe stopal (na primer nevropatično osteoartropatijo ali Charcotovo stopalo).

Pri bolnikih z distalno simetrično senzorično in motorično polinevropatijo na začetku prevladujejo znaki okvare tankih vlaken. Pretežno so senzorični (negativni) znaki, ki sledijo že opisanemu vzorcu nogavic-rokavic (slika 2):

• 1.izguba ali zmanjšano zaznavanje termalnih dražljajev in bolečine in zbodljaja,
• 2.alodinija, hiperalgezija,
• 3.pogosto že zgodaj pridruženo zmanjšano zaznavanje vibracije,
• 4.v nadaljevanju zmanjšano zaznavanje dotika, pritiska in položaja.

Ahilova refleksa imata pogosto manjšo amplitudo ali pa ju ni mogoče izvabiti. Distalne atrofije mišic in mišična šibkost ob izrazitih senzoričnih motnjah so znak napredovale polinevropatije.
Klinično preiskavo pri bolniku s sumom na diabetično polinevropatijo kaže tabela 1.

Pogosto dilemo, ali gre za nevropatično, nociceptivno ali mešano bolečino, lahko razrešimo z vprašalniki (v slovenščini DN4 in Pain DETECT). Vprašalniki za oceno polinevropatije so praviloma obširnejši in večinoma zajemajo tudi simptome in znake. Njihovo izpolnjevanje zahteva čas, katerega pa družinski zdravnik nima vselej. Kliničnih pripomočkov, ki bi pomagali enostavno in hitro prepoznati bolečo diabetično distalno simetrično senzorično in motorično polinevropatijo med bolnikovim čakanjem ali med pogovorom z medicinsko sestro, do sedaj ni bilo. Zato je Malik s sodelavci želel zasnovati učinkovit in racionalen pripomoček za boljše prepoznavanje bolnikov s to bolečo polinevropatijo v okolju družinske medicine. V ta namen je izdelal vprašalnik Foot-Tool (slika 3) (15), ki povzema štiri osnovne značilnosti simptomov boleče diabetične distalne simetrične senzorične in motorične polinevropatije, ki so: v štirih vprašanjih: parestezije, porazdelitev po tipu nogavic, simetričnost in značilnosti bolečine. Dopolnil ga je z vidno analogno lestvico za oceno stopnje bolečine. Vprašanja so poenostavljena s povednimi grafikami. Če bolnik obkroži štiri ustrezne odgovore, je smiselno opraviti še ciljni pogovor in pregled za diabetično nevropatijo. Vprašalnik bo v kratkem preveden v slovenščino in prilagojen našim razmeram.

Boleča diabetična nevropatija bolnikom močno zmanjšuje kakovost življenja, še posebej zaradi motenj spanja in zmanjšanega sodelovanja ali zmanjšanega veselja do življenja (12). Od 30 in 40 % teh bolnikov trpi za klinično pomembno depresijo ali tesnobo (16). Kljub pomembnemu vplivu na kakovost življenja bolnikov z bolečo diabetično polinevropatijo (DPN), njihovo aktivnost in sodelovalnost je Dausi s sod. dokazal, da jih kar 39 % ni prejelo ali prejemalo nikakršnega zdravljenja (17).

Zdravljenje bolnikov z diabetično distalno simetrično senzorično in motorično polinevropatijo

Bolnikom z diabetično distalno simetrično senzorično in motorično polinevropatijo ne moremo ponuditi nobenega zdravljenja, ki bi učinkovito, prepričljivo in varno ustavilo ali zavrlo njeno napredovanje. Strog nadzor hiperglikemije in zdravljenje drugih dejavnikov tveganja (za razvoj srčnožilnih in možganskožilnih bolezni ter čezmerna telesna teža in sedeči način življenja) dokazano upočasnijo razvoj polinevropatije (18). Presaditev trebušne slinavke s posledično evglikemijo je povezana s počasnim izboljševanjem klinične slike diabetične nevropatije (18).

Med zdravilnimi učinkovinami so zanimivi zlasti antioksidant tioktična kislina in zaviralci aldozne reduktaze (poliolna pot in kopičenje sorbitola), ki bi utegnili vsaj delno vzročno vplivati na pojav nevropatije (za pregled glejte literaturo 18). Zaenkrat učinkovitost ni prepričljiva. Treba je upoštevati tudi pomen neželenih učinkov vsaj pri zaviralcih aldozne reduktaze (na primer epalrestatu).

Bolnike z bolečo tovrstno diabetično polinevropatijo zdravimo po splošnih priporočilih za zdravljenje nevropatične bolečine (19, 20, 21, 22). Pri zdravljenju diabetične nevropatije je smiselno upoštevati nekaj dobro utemeljenih in potrebnih posebnosti, ki neposredno vplivajo na napredovanje in prognozo diabetične polinevropatije. Mednje spadajo: dobro vodenje glikemije (23, 24), smiselno zdravljenje dejavnikov tveganja za razvoj srčnožilnih bolezni in terapevtska vadba (25, 26).

Načela zdravljenja so zbrana kot sosledje ukrepov in priporočil za izbiro farmakoterapije in metod fizikalne medicine. Če zdravilo prve izbire nima zadostnega terapevtičnega učinka ob ustreznem varnostnem profilu, ga zamenjamo z drugim prvoizbirnim zdravilom ali pa mu ga dodamo kot drugo sozdravilo. Raziskava o tem (COmbination vs. Monotherapy of pregaBalin and dulOxetine in Diabetic Neuropathy – COMBO-DN) je namreč dokazala, da je zgodnje dodajanje dodatnega zdravila učinkovito in varno (27) in da bolniki kombinacijo dveh zdravil v manjšem odmerku bolje prenašajo kot eno v večjem dnevnem odmerku. Oba načina pa sta primerljiva po analgetičnem učinku. Kadar kombinacije znotraj zdravil prve izbire niso učinkovite, uvedemo ali dodamo zdravilo druge ali tretje izbire. Doseči je treba cilj, ki je: zmanjšanje bolečine pod oceno 4 po vizualno analogni lestvici.

Zdravila, ki so trenutno na voljo za zdravljenje boleče nevropatije, imajo omejeno učinkovitost. Z njimi je mogoče doseči pri 40 do 60 % bolnikov klinično pomembno ublažitev bolečine; kar pomeni, da je zmanjšana za 30 % ali za 2 oceni po vizualno analogni lestvici.

Sosledje zdravljenja bolečine pri bolniku z bolečo diabetično polinevropatijo v štirih stopnjah (po 20, 21, 22)

Prva stopnja

• 1.Ocena bolečine in postavitev diagnoze boleče diabetične polinevropatije ali nevropatične bolečine. Če zdravnik o diagnozi ni prepričan, naj napoti bolnika k algologu ali nevrologu.
• 2.Preverjanje diferencialno diagnostičnih možnosti. Če ni prepričan v diagnozo, naj napoti bolnika k algologu ali nevrologu.
• 3.Dobro vodenje glikemije.
• 4.Nadzor in zdravljenje dejavnikov tveganja za razvoj srčnožilnih bolezni.
• 5.Prepoznati je treba klinično pomembno komorbidnost (na primer srčnožilne bolezni, ledvično ali jetrno odpoved, depresijo, kognitivne motnje, moteno hojo), ki bi jo zdravljenje nevropatične bolečine lahko omililo ali okrepilo bolnikovo stanje. Preveriti je treba, ali sta potrebna prilagoditev odmerkov ali dodaten nadzor.
• 6.Zdravnik bolniku razloži diagnozo in načrt zdravljenja, podpre realna pričakovanja.

Druga stopnja

• 1.Zdravnik preveri in svetuje možno nefarmakološko zdravljenje ter aerobno vadbo (25, 26) in TENS (28).
• 2.Začeti je treba s simptomatičnim zdravljenjem z enim izmed zdravil prve izbire (našteta po abecednem vrstnem redu):
  • a)amitriptilin (do 150 mg na dan),
  • b)duloksetin (do 120 mg na dan),
  • c)gabapentin (do 3600 mg na dan),
  • d)pregabalin (do 600 mg na dan).

Tretja stopnja

• 1.Zdravnik mora pogosto ocenjevati bolečino in bolnikovo kakovost življenja.
• 2.Kljub pomembnemu zmanjšanju bolečine (na primer pri povprečni oceni po vizualno analogni lestvici (visual analogue scale – VAS) < 3/10) ob vzdržnih neželenih učinkih je treba zdravljenje nadaljevati.
• 3.Če ni pomembnega zmanjšanja bolečine ali ni zadostno ob terapevtičnem odmerku zdravila (na primer za manj kot 30 % ali manj kot 2 po VAS), je treba zdravilo zamenjati z drugim prvoizbirnim ali ga dodati kot sozdravilo.

Četrta stopnja

• 1.Če poskusi zdravljenja z zdravili prve izbire ali njihovimi kombinacijami niso bili učinkoviti (povprečna ocena po vizualno analogni lestvici > 4/10), je treba razmisliti o uporabi druge (tramadolu, tramadolu v kombinaciji s paracetamolom, ali oksikodonu) in tretje izbire (preostali opioidi, 5-% lidokainski obliž, kapasicinski obliž, tioktična kislina, botulinov toksin). Nadaljnja možnost je napotitev k algologu ali nevrologu ali v multidisciplinarno skupino za zdravljenje bolečine. Možna je tudi uporaba drugih metod: biopsihosocialna rehabilitacija, psihiatrična obravnava, nevromodulacija, itd).

LITERATURA

• 1.Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications, Report of a WHO Consultation. Part 1. Definition and Classification of Diabetes Mellitus. WHO, Diabet Med, 1998; 15: 539-53.
• 2.Thomas PK, Tomlinson DR. Diabetic and hypoglycemic neuropathy. V: Dyck PJ, Thomas PK in sod. Peripheral Neuropathy. WB Saunders, 1993: 1219-50.
• 3.Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL in sod. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology, 1993; 43: 817-24.
• 4.Boulton AJM, Vinik AJ, Arezzo JC in sod. Diabetic Neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care, 2005; 28: 956-962
• 5.Thomas PK. Classification, differental diagnosis and staging of diabetic peripheral neuropathy. Diabetes, 1997; 46 (Suppl. 2): S54-S57.
• 6.Dyck PJ, Albers WA, Andersen H in sod. Diabetic polyneuropathies: update on research, diagnostic criteria and estimation of severity. Diabetes Metab Res Rev, 2011; 27: 620-628.
• 7.ADA Standards of Medical Care in Diabetes 2010. Diabetes Care , 2010; 33 (Suppl 1): S11-S61.
• 8.Tesfaye S, Chaturevdi N, Eaton SE in sod. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med, 2005; 352: 341-50.
• 9.Dyck PJB, Sinnreich M. Diabetic Neuropathies. Continuum, 2003; 9:19-34.
• 10.Sima AA. Chronic Complications in Diabetes. Animal Models and Chronic Complications. Harwood Academic Publishers, 2000; 1-277.
• 11.Polydefkis M, Griffin JW, McArthur J. New insights into diabetic polyneuropathy. JAMA, 2003; 290:1371-6.
• 12.Galer BS, Gianas A, Jensen MP. Painful diabetic neuropathy: epidemiology, pain description and quality of life. Diabetes Res Clin Pract, 2000; 47: 123-8.
• 13.Lavrič A. Klinična nevrološka preiskava, 3. izdaja. Ljubljana: Medicinski razgledi, 1996.
• 14.Said G. Diabetic neuropathy – the review. Nat Clin Pract Neurol, 2007; 3: 331-40.
• 15.Malik R, Baker N, Bartlett K in sod. Addressing the burden of DPNP: improving detection in primary care. Diabetes & Primary Care, 2011; 13: 2-8.
• 16.Kelkar P. Diabetic Neuropathy. Semin Neurol, 2005; 25: 168-73.
• 17.Daousi C, MacFarlane IA, Woodward A in sod. Chronic painful peripheral neuropathy in an urban community: a controlled comparison of peoople with and without diabetes. Diabet Med, 2004; 21: 976-982.
• 18.Zochodne DW. Diabetes mellitus and the peripheral nervous system: manifestations and mechanisms. Muscle Nerve, 2007; 36: 144-66.
• 19.Tan T, Barry P, Reken S, Baker M; 1 on behalf of the Guideline Development Group. Pharmacological management of neuropathic pain in non-specialist settings: summary of NICE guidance. BMJ, 2010; 340: 1079.
• 20.Dworkin RH, O'Connor AB, Backonja M in sod. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain, 2007; 132: 237-51.
• 21.Attal N in sod. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol, 2010, 17: 1010-88.
• 22.Urbančič V, Pražnikar A. Diabetična nevropatija. V: Medvešček M, Mrevlje, ur. Slovenske smernice za klinično obravnavo sladkorne bolezni tipa 2 pri odraslih osebah. Diabetološko združenje Slovenije, KO za endokrinologijo in presnovne bolezni UKC Ljubljana, Združenje endokrinologov Slovenije, Ljubljana 2011.
• 23. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E in sod. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract, 1995; 28: 103-17.
• 24.Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2003; 348: 383-93.
• 25. Balducci S, Iacobellis G, Parisi L in sod. Exercise training can modify the natural history of diabetic peripheral neuropathy. J Diabetes Complications, 2006; 20: 216-23.
• 26.Praet SFE, van Loon LJC. Exercise therapy in Type 2 diabetes. Acta Diabetol, 2009; 46: 263-278.
• 27.Tesfaye S, Wilhelm S, Lledo A in sod. Duloxetine and pregabalin: high-dose monotheraphy or their combination? The COMBO-DN Study – a multinational, randomized, double-blind, parallel-group study in patients with diabetic peropheral neuropathic pain. Pain, 2013 (v tisku).
• 28.Dubinsky RM, Miyasaki J. Assessment: efficacy of transcutaneous electric nerve stimulation in the treatment of pain in neurologic disorders (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurol, 2010; 74(2): 173-6.